tytu�: "Choroby reumatyczne" autor: Irena Zimmerman-G�rska czʜ� I WIADOMO�CI OG�LNE Rozdzia� I TKANKA ��CZNA I JEJ ROLA W USTROJU Irena Zimmermann-G�rska 1 .1 . BU DOWA I CZYN NO�� TKAN KI ��CZN EJ Tkanka ��czna jest g��wnym elementem budowy podstawowych cz�ci uk�adu ruchu (ko�ci, chrz�stek, wi�zade�, �ci�gien, powi�zi, p�ynu stawowego). Wchodzi ona tak�e w sk�ad wszystkich narz�d�w wewn�trznych, sk�ry i naczy� krwiono�nych. Jej podstawow� rol� jest "podpieranie" (szkielet, zr�b ��cznotkankowy narz�d�w). Mo�e jednak spe�nia� r�wnie� wiele innych zada�: jest sk�adnikiem rog�wki i soczewki, zapewniaj�c ich przejrzysto��, wchodzi w sk�ad b�on podstawnych, wp�ywaj�c na ich przepuszczalno�� i odgrywa zasadnicz� rol� w procesach zapalnych i w gojeniu tkanek. Tkanka ��czna sk�ada si� z 3 zasadniczych element�w: kom�rek, w��kien i substancji mi�dzykom�rkowej. Do kom�rek tkanki ��cznej zalicza si�: fibroblasty, fibrocyty, chondroblasty, chondrocyty, osteoblasty i osteocyty, a tak�e osteoklasty, kt�re s� makrofagami osiad�ymi w tkance kostnej. Kom�rki te - z wyj�tkiem osteoklast�w - wytwarzaj� podstawowe sk�adniki tkanki ��cznej: kolagen, elastyn� i proteoglikany, Fibroblasty s� to kom�rki najcz�ciej wrzecionowate, zdolne do podzia�u. Fibrocyty, o podobnych cechach morfologicznych, nie maj� tej zdolno�ci, mog� jednak przekszta�ca� si� w fibroblasty. Proliferacja fbroblast�w jest zale�na od czynnik�w wzrostowych wytwarzanych przez p�ytki, a tak�e przez same fibroblasty (somatomedyny). Fibroblasty i fibrocyty maj� zdolno�ci kurczliwe. Oba typy kom�rek syntetyzuj� sk�adniki substancji mi�dzykom�rkowej oraz substancje bior�ce udzia� w procesie zapalnym (proteinazy). Fibroblasty maj� zdolno�� do chemotaksji, adherencji, ich g��wnym zadaniem jest udzia� w procesie gojenia tkanek. Chondrocyty s� to kom�rki tkanki chrz�stnej, ich rola polega na syntezie proteoglikan�w i kolagenu, a tak�e enzym�w, kt�re dzia�aj� antagonistycznie w stosunku do tych substancji. S� tak�e �r�d�em niekt�rych cytokin - IL-I, IL-6, czynnika martwicy nowotwor�w TNF a. Maj� receptory dla IL-l, estrogen�w, glikokortykosteroid�w i insuliny. 11 W obr�bie tkanki ��cznej obecne s� tak�e kom�rki pochodz�ce ze szpiku kostnego - "osiad�e" makrofagi, czyli histiocyty oraz kom�rki tuczne. Substancja mi�dzykom�rkowa sk�ada si� z w��kien kolagenowych i spr�ystych oraz substancji podstawowej przesyconej p�ynem tkankowym. W��kna kolagenowe. Kolagen stanowi u cz�owieka ok. ,1/3 wszystkich bia�ek ustroju. Jego g��wnym sk�adnikiem jest tropokolagen, zbudowany z 3 �a�cuch�w polipeptydowych. Ka�dy z tych �a�cuch�w jest spiral� lewoskr�tn�: ws�ystkie trzy natomiast owijaj� si� wok� siebie, tworz�c spiral� prawoskr�tn�. Obecnie rozr�nia si� 11 genetycznie uwarunkowanych typ�w kolagenu. Kolagen I i V wyst�puje w prawie ca�ej tkance ��cznej ustroju, typu II oraz IX, X i XI - w chrz�stce szklistej, typu III - w naczyniach i w tkance ��cznej embrionalnej, typu IV - w b�onach podstawnych , VI i VII - w �o�ysku, typu VIII - w �r�db�onkach. R�nice w budowie poszczeg�lnych typ�w kolagenu polegaj� na r�nej zawarto�ci reszt hydroksylizyny i hydroksyproliny (kt�re wraz z glicyn� stanowi� g��wne aminokwasy w �a�cuchach polipeptydowych), a tak�e cysteiny i �a�cuch�w cukrowych. Najgrubsze w��kna tworzy kolagen typu I, nieco cie�sze - typu II. S� one wytrzyma�e na obci��enia. W��kna pozosta�ych typ�w kolagenu tworz� jedynie delikatne siateczki. Degradacja kolagenu nast�puje pod wp�ywem swoistych enzym�w - kolagenaz tkankowych, kt�re rozk�adaj� jego cz�steczk� na 2 fragmenty peptydowe. Fragmenty te s� nast�pnie trawione przez proteazy i peptydazy. Dzi�ki regulacji aktywno�ci kolagenaz przez uk�ad aktywator�w i inhibitor�w zostaje zachowana r�wnowaga mi�dzy syntez� a degradacj� kolagenu. W��kna spr�yste zbudowane s� z elastyny. Elastyna jest bia�kiem o budowie nieco zbli�onej do kolagenu. Wzd�u� jej w��kien wyst�puj� spiralnie zwini�te odcinki �a�cuch�w polipeptydowych, nadaj�ce im du�� elastyczno��. Elastyna wchodzi g��wnie w sk�ad �cian du�ych t�tnic, w mniejszej ilo�ci wyst�puje w sk�rze, wi�zad�ach i powi�ziach. Degradacja elastyny nast�puje pod wp�ywem enzym�w - elastaz, wytwarzanych przez leukocyty i tkanki. Substancja podstawowa tkanki ��cznej sk�ada si� z proteoglikan�w, czyli kompleks�w bia�ek z glikozaminoglikanami. Sk�adnikami glikozaminoglikan�w jest heksozamina, kwas uronowy i grupy siarczanowe. Do zwi�zk�w tych zalicza si� siarczany: keratanu, dermatanu i heparanu oraz kwas hialuronowy (kt�ry nie ma grupy siarczanowej). Proteoglikany zbudowane s� z trzonu bia�kowego, wok� kt�rego rozmieszczane s� �a�cuchy glikozaminoglikan�w. Monomery proteoglikan�w ��cz� si� z �a�cuchern kwasu hialuronowego. Kwas hialuronowy jest zwi�zkiem silnie polianionowym i tworzy liczne p�tle, kt�rych "oczka" decyduj� o przenikaniu innych substancji. Kwas hialuronowy wydzielany jest m.in. przez kom�rki typu B b�ony maziowej i stanowi g��wny sk�adnik p�ynu stawowego. Jego du�a lepko�� i elastyczno�� powoduj�, i� tworzy on warstw� ochronn� na powierzchni chrz�stki stawowej, nadaje powierzchniom stawowym �lisko�� i jest "amortyzatorem" stawu po�czas jego obci��enia. Glikoproteiny "��cz�ce" tkanki ��cznej. W substancji mi�dzykom�rkowej znajduje si� wiele glikoprotein tzw. adhezyjnych, kt�re stanowi� podpor� dla kom�rek i maj� wp�yw na ich funkcj�. Nale�� do nich m.in. laminina, fibronektyna i trombospondyna. 12 Laminina jest czynnikiem chemotaktycznym dla granulocyt�w, zwi�ksza r�wnie� aktywno�� makrofag�w. Fibro�ektyny aktywuj� ukierunkowan� migracj� fibroblast�w i kom�rek �r�db�onka. Receptor dla fibronektyn znajduje si� r�wnie� na monocytach i granulocytach oboj�tnoch�onnych. Trombospondyna ma zdolno�� wi�zania w��knika i fibronektyn. W wi�zaniu kom�rek ze sk�adnikami substancji mi�dzykom�rkowej uczestnicz� integryny oraz receptor dla lamininy i elastyny. 1.2. BUDOWA I CZYNNO�� STAW�W ORAZ TKANEK OKO�OSTAWOWYCH W uk�adzie kostno-stawowym cz�owieka istniej� 3 rodzaje po��cze� ko�ci mi�dzy sob�: �cis�e, czyli nieruchome, p�cis�e albo s�abo ruchome oraz wolne, czyli stawy w�a�ciwe. Do pol�cze� �cislych nale�� wi�zozrosty (np. po��czenia mi�dzy hzkami kr�gowymi) i chrz�stkozrosty (spojenie �onowe, po��czenie trzon�w kr�gowych). Po��czenia p�cis�e i wolne sk�adaj� si� z takich samych element�w, tj. powierzchni stawowych pokrytych chrz�stk� oraz z jamy stawowej, wype�nionej p�ynem stawowym, i torebki stawowej (ryc. 1.1). ��cz� one jednak ko�ci o odmiennie ukszta�towanych powierzchniach. W stawach p�l�cislych powierzchnie te s� p�askie, a ko�ci zespolone przez mocne wi�zad�a mog� si� tylko nieznacznie przesuwa� (np. stawy krzy�owo-biodrowe, stawy mi�dzy ko��mi nadgarstka). Pol�czenia wolne wi��� zakrzywione powierzchnie stawowe, co umo�liwia znaczn� ruchomo�� staw�w. Stawy wolne mo�na podzieli� na trzy grupy w zale�no�ci od liczby osi, wzgl�dem kt�rych mo�liwy jest ruch w stawie. W stawach jednoosiowych mo�e si� odbywa� ruch zginania i prostowania oraz ruch obrotowy. W stawach dwuosiowych opr�cz zginania i prostowania mo�liwe jest przywodzenie i odwodzenie. Wreszcie w stawach wieloosiowych mo�liwe s� wszystkie wymienione rodzaje ruch�w. Chrz�stka stawowa jest chrz�stk� szklist�, o grubo�ci warstwy od 1 do 7 mm; pe�ni ona razem z p�ynem stawowym rol� "amortyzatora" stawu, a jej g�adka i �liska powierzchnia u�atwia przesuwa�ie si� ko�ci wzgl�dem siebie. Chrz�stka jest zbudowana z kom�rek (chondrocyt�w), w��kien oraz z substancji podstawowej, nie zawiera naczy� ani nerw�w, nie jest otoczona ochrz�stn� - powierzchnia jej styka si� bezpo�rednio z p�ynem stawowym. Chondrocyty stanowi� tylko 0,01-0,1% masy chrz�stki. S� one u�o�one w 3 warstwach: powierzchownej, po�redniej i g��bokiej (ryc. 1.2). W chrz�stce wyr�nia si� ponadto czwart� warstw� "przej�ciow�" oraz warstw� najg��bsz�, cz�ciowo zwapnia��, zwi�zan� �ci�le z warstw� podchrz�stn� ko�ci. W warstwie powierzchownej chondrocyty s� sp�aszczo�e, uk�adaj� si� r�wnolegle do powierzchni, tworz�c "arkady" w sieci w��kien kolagenowych. Rosn�c syntetyzuj� one du�e ilo�ci bia�ek wchodz�cych w sk�ad w��kien kolagenowych i proteoglikan�w. U ludzi doros�ych s� one ma�o aktywne. Aktywne chondrocyty znajduj� si� w warstwie po�redniej. S� one okr�g�e lub owaln�, zawieraj� du�e ilo�ci bia�ka, glikogen i lipidy. Chondrocyty warstwy podstawowej wykazuj� cz�sto cechy zwyrodnienia (wakuolizacja). W��kna kolagenowe znajduj�ce si� w obr�bie chrz�stki s� skr�cone spiralnie i tworz� tr�jwymiarow� sie�, w kt�rej rozmieszczone s� cz�steczki proteoglikan�w. Taka budowa zapewnia sp�jno�� i elastyczno�� chrz�stki ("poduszka z pierza") (ryc. 1.3). Proteoglikany maj� w�a�ciwo�ci �elu i ich po��czenie z cz�steczkami wody dodatkowo zwi�ksza spr�ysto�� tkanki chrz�stnej. Jedynym �r�d�em sk�adnik�w od�ywczych dla chrz�stki jest p�yn stawowy, z kt�rego podczas ruchu (faza odci��enia) przenikaj� do niej odpowiednie substancje. . Torebka stawowa sk�ada si� z dw�ch warstw: wewn�trznej, czyli b�ony maziowej, i zewn�trznej, zwanej b�on� w��knist�. B�ona maziowa (membrana synovialis) stanowi wy�ci�k� wewn�trzn� jam stawowych (z wyj�tkiem powierzchni chrz�stki) i pochewek �ci�gnistych. Na jej powierzchni, tworz�cej fa�dy i kosmki, znajduj� si� liczne poduszeczki t�uszczowe. B�ona maziowa jest unerwiona i unaczyniona - ma w�asny uk�ad naczy� w�osowatych, rozpoczynaj�cy si� na granicy chrz�stki i ko�ci, po��czony z naczyniami ko�ci i jamy szpikowej. Naczynia b�ony maziowej nie ��cz� si� natomiast z naczyniami torebki w��knistej, wi�zade� i innych element�w stawu. Uk�ad naczy� b�ony maziowej zawiera liczne po��czenia t�tniczo-�ylne i sie� naczy� w�osowatych, kt�re pod wp�ywem wielu czynnik�w (wzro�t temperatury, dzia�anie lek�w) mog� przesta� pe�ni� swoje funkcje. Pod mikroskopem �wietlnym mo�na odr�ni� dwie warstwy b�ony maziowej: powierzchown� i g��bok�. Warstwa powierzchowna sk�ada si� z 1-3 rz�d�w kom�rek nosz�cych nazw� kom�rek wy�ci�kowych lub synowiocyt�w. Kom�rki te s� lu�no u�o�one, maj� liczne wypustki, splataj�ce si� ze sob�. Nie ma mi�dzy nimi substancji kitowej, co odr�nia powierzchni� b�ony maziowej od �r�db�onk�w i umo�liwia jej znaczn� przepuszczalno��. Kom�rki te s� natomiast "zatopione" w fibronektynie - glikoproteidzie o szczeg�lnym powinowactwie do kolagenu. W mikroskopie elektronowym w warstwie wy�ci�kowej odr�nia si� dwa typy kom�rek - A i B. Kom�rki typu A s� du�e, przypominaj� makrofagi, zawieraj� liczne lizosomy i maj� zdolno�� fagocytozy. Kom�rki typu B s� mniejsze, podobne do fibroblast�w, maj� obfit� ergastoplazm�. Wytwarzaj� one m.in. kwas hialuronowy. W b�onie maziowej znajduj� si� r�wnie� kom�rki dendrytyczne maj�ce zdolno�� prezentacji antygenu, kom�rki tuczne i pojedyncze limfocyty. Warstwa g��boka czyli podwy�ci�kowa b�ony maziowej zale�nie od uk�adu w��kien kolagenowych i innych element�w mo�e nale�e� do typu siateczkoweg�, w��knistego lub thzszczowego. Znajduj� si� w niej liczne naczynia. Naczynia w�osowate w b�onie maziowej maj� "okienka" w kom�rkach �r�db�onka, decyduj�ce o transporcie przez tzw. barier� naczyniowo-mazi�wkow�. B�ona maziowa pe�ni w stawie funkcj� trojak�: stanowi wspomnian� barier� mi�dzy kr��eniem a �rodowiskiem p�ynu stawowego, wytwarza niekt�re sk�adniki p�ynu i eliminuje z niego zb�dne lub szkodliwe elementy. B�ona w��knista zbudowana jest z w��kien kolagenowych tworz�cych zwart�, mocn� sie� po��czon� dodatkowo z wi�zad�ami i �ci�gnami ��cz�cych si� ze stawem mi�ni. P�yn stawowy, czyli ma� stawowa (synovia), stanowi mieszanin� sk�adnik�w osocza, przenikaj�cych przez �ciany naczy� krwiono�nych b�ony maziowej, oraz substancji wytwarzanych w stawie. Z osocza przenikaj� do p�ynu elektrolity, cukier, kwas moczowy i bia�ko o masie cz�steczkowej mniejszej od 160000. Bardzo wa�nym sk�adnikiem p�ynu jest kwas hialuronowy (p. wy�ej). W p�ynie stawowym znajduj� si� r�wnie� elementy kom�rkowe (ok. 60 w mm3). S� to g��wnie monocyty, limfocyty i nieliczne granulocyty, pojedyncze synowiocyty i osteoklasty.Opr�cz podstawowych element�w budowy niekt�re stawy wolne zawieraj�chrz�stki �r�dstawowe (kr��ki lub ��kotki), obr�bki stawowe, wi�zad�a i kaletki. Kr��ki stawowe sk�adaj� si� z w��kien kolagenowych i chrz�stki w��knistej; w niekt�rych stawach oddzielaj� one od siebie powierzchnie stawowe. ��kotki s� to twory zbudowane z chrz�stki w��knistej, odgrywaj�ce rol� dodatkowych amortyzator�w staw�w. Obr�bki stanowi� przed�u�enie brzeg�w panewek staw�w, zbudowane s� z tkanki chrz�stnej, zabezpieczaj� zwarto�� staw�w. Wi�zad�a sk�adaj� si� z w��kien kolagenowych, mog� by� zespolone z torebk� stawow� lub bezpo�rednio ��czy� ze sob� ko�ci. Ruch w stawach zale�y od skurczu mi�ni szkieletowych. S� to mi�nie poprzecznie pr��kowane, ��cz� si� one z ko�ci� bezpo�rednio lub za pomoc� �ci�gien. �ci�gna zbudowane s� g��wnie z w��kien kolagenowych. Niekt�re z nich s� otoczone pochewkami �ci�gnistymi wys�anymi wewn�trz b�on� maziow� i zawieraj�cymi p�yn podobny do p�ynu stawowego. Miejsca, w kt�rych mi�sie� lub �ci�gno jest po�o�one ponad ko�ci� lub torebk� stawow�, s� cz�sto zabezpieczone kaletkami. Kaletki s� zbudowane z w��knistej tkanki ��cznej, wys�ane b�on� maziow� i wype�nione p�ynem, co znacznie u�atwia ruch. Przyczep �ciggnisty (enthesis) sk�ada si� z warstwy ko�ci pozbawionej okostnej, warstwy chrz�stnej o charakterystycznej budowie i ko�cowej, bogato unerwionej cz�ci �ci�gna (ryc. 1.4). 1.3. ZABURZENIA FUNKCJI TKANKI ��CZNEJ Choroby tkanki ��cznej spowodowane defektami genetycznymi s� bardzo rzadkie. Defekty te powoduj� przewa�nie nieprawid�ow� syntez� kolagenu (zesp� Marfana, zesp� Ehlersa-Danlosa). Ostatnio coraz wi�cej danych przemawia za podobnym uwarunkowaniem pierwotnej choroby zwyrodnieniowej staw�w. Defekt ten jednak nie zosta� dok�adnie okre�lony. Zaburzenia funkcji tkanki ��cznej wywo�ane s� cz�sto przez proces zapalny. Do zaburze� tych nale�y czynno�ciowe "cofanie si�" kom�rek tkanki ��cznej, prowadz�ce np. do wzmo�onej syntezy kolagenu typu III (embrionalnego) zamiast typu II, co prowadzi do rozrostu warstwy �rodkowej naczy�. Zamiast kolagenu typu II w nadmiarze bywa produkowany r�wnie� kolagen typu I i IV. Pod wp�ywem procesu zapalnego mo�e doj�� do zwi�kszonego uwalniania i wzrostu aktywno�ci enzym�w degraduj�cych sk�adniki tkanki ��cznej, np. kolagenaz. S� one wytwarzane przez kom�rki ziarniny reumatoidalnej i kom�rki znajduj�ce si� w guzkach reumatoidalnych, makrofagi, chondrocyty i granulocyty. Dotychczas wyizolowano z tkanek kr�gowc�w ok. 30 kolagenaz. Po okresie zwi�kszonej degradacji tkanki ��cznej nast�puje faza nasilonej syntezy, maj�cej na celu "gojenie" tkanek. Syntetyzowany jest kolagen o zwi�kszonej ilo�ci hydroksyproliny i silniej skr�conych �a�cuchach - dochodzi do w��knienia i powstawania zrost�w. "Ods�oni�te" w��kna kolagenowe, pozbawione ochronnej warstwy proteoglikan�w u�atwiaj� krystalizacj� hydroksyapatytu. W tkance w��knistej pojawiaj� si� beleczki kostne powoduj�ce jej zesztywnienie. Proces zapalny wjamie stawowej prowadzi do depolimeryzacji kwasu hialuronowego, kt�ry traci zdolno�� tworzenia p�tli, ma mniejsz� lepko�� i przestaje pe�ni� swoj� funkcj� w stawie. Niezupelnie poznane jest jeszcze znaczenie fbronektyny, kt�ra w procesach zapalnych syntetyzowana jest obficie in.in. w hzszczce stawowej w przebiegu reumatoidalnego zapalenia staw�w (p. rozdz. 12). Fibronektyna ma silne powinowactwo do kolagenu, fibroblast�w i kwasu hialuronowego, wi��e si� z kompleksami immunologicznymi i by� mo�e odgrywa rol� opsoniny. Na zaburzenia funkcji tkanki ��cznej mog� mie� wp�yw r�wnie� autoprzeciwcia�a. W przebiegu wielu chor�b mo�na wykrywa� w ustroju przeciwcia�a przeciw kolagenowi i produktom jego degradacji, przeciw elastynie, "trzonowi" bialkowemu proteoglikan�w i fibronektynie. Rola tych przeciwcia� nie jest dotychczas poznana. Rozdzia� 2 M ECHAN I�MY PATOG EN ETYCZN E W CHOROBACH TKANKI ��CZNEJ lrena Zimmermann-G�rska Przyczyna wi�kszo�ci chor�b reumatycznych nie jest znana - wyj�tek stanowi� zmiany zapalne wywo�ane przez niekt�re drobnoustroje i zmiany pourazowe. W wielu zespo�ach chorobowych podejrzewa si� etiologi� wirusow� lub wp�yw czynnik�w genetycznych. Lepiej poznano natomiast zjawiska zachodz�ce w patogenezie tych chor�b. Nale�� tu niekt�re zaburzenia metaboliczne, reakcje immunologiczne, zapalne, procesy naprawcze i gojenie si� tkanek. Przewa�nie wszystkie te zjawiska odgrywaj� rol� w powstawaniu choroby r�wnocze�nie. Niniejszy rozdzia� zawiera wybrane wiadomo�ci, kt�re u�atwi� om�wienie patogenezy poszczeg�lnych zespo��w chorobowych w dalszych cz�ciach podr�cznika. 2.1. KOM�RKI UCZESTNICZ�CE W REAKCJACH IMMUNOLOGICZNYCH I W PROCESIE ZAPALNYM W CHOROBACH TKANKI ��CZNEJ Zjawiska immunologic�ne i reakcje zapalne zwi�zane s� z czynno�ci� wielu kom�rek. Makrofagi, nale��ce do uk�adu jednoj�drowych kom�rek fagocytuj�cych (Mononuclear Phagocyting System - MPS), przekszta�cone w tkankach z monocyt�w krwi obwodowej, opr�cz fagocytozy pe�ni� funkcj� kom�rek prezentuj�cych antygen, s� �r�d�em wielu cytokin i innych czynnik�w aktywnych biologicznie, niekt�rych enzym�w, fbronektyny i proteoglikan�w. Limfocyty T pomocnicze (Th, antygen r�nicowania CD4), supresyjno-cytotoksyczne (Ts, Tc. antygen r�nicowania CD8), kom�rki NK i K oraz limfocyty B, odpowiedzialne s� za kom�rkow� i humoraln� odpowied� immunologiczn�. Granulocyty oboj�tnoch�onne odgrywaj� rol� kom�rek fagocytuj�cych. Fagocytoza wi��e si� z uwalnianiem wielu substancji uczestnicz�cych w dalszym procesie zapalnym i niszczeniu tkanek. Nale�� do nich pochodne tlenu cz�steczkowego, metabolity lipid�w b�onowych (eikozanoidy), czynnik aktywuj�cy p�ytki (PAF) i enzymy lizosomalne-m.in. hydrolazy aktywne w ma�ym pH, oboj�tne proteazy serynowe, z 19 lizozym, katepsyna G, elastaza i mieloperoksydaza zawarte w ziarnisto�ciach azurofilnych oraz laktoferryna, kobalofiliny, kolagenaza i lizozym pochodz�ce z ziarnisto�ci specyficznych, a tak�e �elatynaza zawarta w tzw. cz�steczkach C. Granulocyty s� ponadto �r�d�em niekt�rych cytokin. Kom�rki tuczne maj� ziarnisto�ci zawieraj�ce aminy biogenne (histamina, serotonina), oboj�tne proteazy (chymaza, tryptaza), proteoglikany (heparyna, siarczan chondroityny), kwa�ne hydrolazy, aktywator plazminogenu, czynniki chemotaktyczne, cytokiny (TNF). W przebiegu zapalenia kom�rki tuczne s� ponadto �r�d�em pochodnych kwasu arachidonowego, adenozyny i wolnych rodnik�w tlenowych. Wszystkie te substancje uczestnicz� w procesach �apalnych w chorobach tkanki ��cznej. P�ytki krwi maj� r�wnie� ziarnisto�ci zawieraj�ce m.in. serotonin�, czynnik von Willebranda, plazminogen, az- inhibitor plazminy, czynniki wzrostu i wiele innych. Aktywacja p�ytek prowadzi do ich adhezji i agregacji, produkcji eikozanoid�w, interakcji z innymi kom�rkami uczestnicz�cymi w zapaleniu. Szczeg�lne znaczenie ma udzia� p�ytek w procesie krzepni�cia krwi w stanach zapalnych. P�ytki s� ponadto �r�d�em PAF, niekt�rych integryn i selektyn. Kom�rki �r�db�onka naczy� wytwarzaj� niekt�re czynniki krzepni�cia, a tak�e substancje dzia�aj�ce przeciwkrzepliwie (antytrombina III, prostacyklina) i fibrynolitycznie (aktywator plazminogenu), endoteliny (peptydy wywohzj�ce skurcz �ciany naczy�) i konwertaz� powoduj�c� przej�cie angiotensyny I w angiotensyn� II oraz bia�ka adhezyjne. Wszystkie te zwi�zki maj� istotne znaczenie w procesie zapalnym. W chorobach tkanki ��cznej patogeneza zmian zapalnych jest zwi�zana r�wnie� z czynno�ci� kom�rek wchodz�cych w sk�ad tej tkanki - s� to fibroblasty, chondrocyty i osteoklasty (p. rozdz. 1). 2.2. CZYNNIKI HUMORALNE I CZ�STECZKI MAJ�CE ZNACZENIE W PATOGENEZIE CHOR�B TKANKI ��CZNEJ 2.2.1. CYTOKINY Cytokiny s� to glikoproteiny odgrywaj�ce rol� mediator�w w interakcji kom�rek uczestnicz�cych w odporno�ci przeciw wirusom, reakcjach zapalnych, odpowiedzi immunologicznej i hemopoezie. Dzia�aj� one w spos�b niezale�ny od antygenu. Niekt�re cytokiny maj� dzia�anie chemotaktyczne i mog� pobudza� kom�rki do wytwarzania ich w�asnych mediator�w. Do cytokin zalicza si� interleukiny, niekt�re czynniki chemotaktyczne, czynniki stymuluj�ce proliferacj� kom�rek szpiku, czynniki nekrotyzuj�ce kom�rki nowotworowe, interferony i czynniki wzrostu (tab. 2.1). W�r�d interleukin mo�na wyodr�bni� dwie grupy: I. Limfokiny - wytwarzane przez aktywne limfocyty T, aktywuj�ce i wzmacniaj�ce odpowied� immunologicz 20 T a b e 1 a 2.1. Cytokiny Interleukiny Czynniki chemotaktyczne Czynniki wywo�uj�ce wzrost kolonii granulocyt�w (G) i monocyt�w (M) Czynniki wywo�uj�ce martwic� kom�rek nowotworowyeh Czynniki wywo�uj�ce wzrost nowotwor�w Interferony Czynniki wzrostu IL-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, i l, 12 IL-8, MCP, CAP-37 GM- CSF, G-CSF, M-CSF TNF-a, TNF-(3 TGF-p 1, 2, 3 IFN-a, -(i, -y EGF, TGF-a n�. Nale�� do nich: IL-2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, IFN-y, GM-CSF, TNF-a i (3. II. Monokiny - wytwarzane przez makrofagi, fbroblasty, �r�db�onki, chondrocyty i hepatocyty, uczestnicz�ce w zapocz�tkowaniu odpowiedzi immunologicznej, nasilaj�ce proliferacj� limfocyt�w, dzia�anie prostaglandyn, proteaz, resorpcj� ko�ci, chemotaksj�, og�lne objawy zapalenia (gor�czka). Zalicza si� do nich: IL-l, IL-6, IL-8, TNF-a, G-CSF, IFN-a (ryc. 2.1). Szczeg�ln� rol� w chorobach tkanki ��cznej odgrywa IL-1, kt�ra nasila proces zapalny oraz niszczenie tkanek w obr�bie zaj�tych staw�w. Wzrost st�enia IL-6 w p�ynie stawowym i w surowicy w przebiegu reumatoidalnego zapalenia staw�w i m�odzie�czego, przewlek�ego zapalenia staw�w, poprzedza wzrost st�enia bia�ek ostrej fazy podczas zaostrze� choroby. IL-8 jest wytwarzana g��wnie w obr�bie staw�w w reumatoidalnym zapaleniu staw�w, jest silnym chemoatraktantem dla granulocyt�w. Ze staw�w przechodzi do kr��enia staj�c si� markerem stopnia aktywno�ci choroby. Chemoatraktantem dla monocyt�w jest z kolei niedawno odkryta cytokina CAP-37 (Cationic Antimicrobial Protein - przeciwbakteryjne bia�ko kationowe) wytwarzana przez granulocyty oboj�tnoch�onne. Ma ona prawdopodobnie wp�yw na gojenie si� zmian zapalnych. TNF-a - czynnik nekrotyzuj�cy kom�rki nowotworowe (Tumor Necrosis Factor) odgrywa znaczn� rol� w procesie zapalnym w obr�bie staw�w szczeg�lnie w przebiegu reumatoidalnego zapalenia staw�w. Ma on m.in. wp�yw na zahamowanie syntezy proteoglikan�w w chrz�stce, zwi�ksza resorpcj� tkanki kostnej poprzez aktywacj� osteoklast�w. Produkcj� TNF-a nasila interferon y (IFN-y), kt�ry tak�e aktywuje makrofagi do nasilonej fagocytozy i produkcji nadtlenk�w. Udzia� w reakcjach zwi�zanych z dzia�aniem cytokin maj� r�wnie� neuropeptydy, g��wnie substancja P, uwalniana przez zako�czenia nerw�w doprowadzaj�cych. Substancja P i zale�na od niej substancja K indukuj� uwalnianie IL-1, TNF-a i IL-6 przez monocyty-makrofagi. Substancja P nasila ponadto wytwarzanie prostaglandyn i metaloproteinaz w b�onie maziowej. 2.2.2. BIA�KA ADHEZYJNE Bia�ka adhezyjne s� to glikoproteiny zwi�zane z powierzchni� kom�rek uczestnicz�cych w procesie zapalnym, wywieraj�ce wp�yw na migracj� leukocyt�w przez �r�db�onek naczy� i interakcj� kom�rek. Nale�� do nich: a) integryny - m.in. receptor dla fibronektyny, receptor dla lamininy, LFA-1 (Leukocyte Function Associated Antigen - antygen zwi�zany z funkcj� leukocyt�w) i MAC-1 (Macrophage Receptor for Complement - receptor makrofag�w dla dope�niacza), b) selektyny - m.in. ELAM-I (Endothelial Leukocyte Adhesion Molecule - cz�steczka adhezji �r�db�onk�w i leukocyt�w), kt�ra po�redniczy w przyleganiu granulocyt�w oboj�tnoch�onnych, monocyt�w i limfocyt�w do �r�db�onk�w naczy� w stanie zapalnym, c) adhezyny podobne do immunoglobulin - ICAM-1 i ICAM-2 (Intercellular Adhesion Molecule - cz�steczka adhezji mi�dzykom�rkowej) oraz VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule - cz�steczka przylegania kom�rek do �cian naczy�). S� one g��wnymi czynnikami powoduj�cymi adhezj� limfocyt�w i granulocyt�w oboj�tnoch�onnych do �r�db�onk�w poprzez ��czenie si� z odpowiednimi integrynami (ryc. 2.2). 2.2.3. POCHODNE KWASU ARACHIDONOWEGO - EIKOZANOIDY Uszkodzenie fosfolipid�w b�on kom�rkowych i kaskadowa przemiana kwasu arachidonowego przy udziale enzymu cyklooksygenazy prowadzi do syntezy prostaglandyn, tromboksan�w i prostacykliny, a lipooksygenazy do syntezy leukotrien�w. Zwi�zki te nosz� og�ln� nazw� eikozanoid�w. Najwi�ksze znaczenie w procesie zapalnym ma prostagladyna PGF2. Powoduje ona rozszerzenie naczy� w�osowatych i zwi�kszenie przepuszczalno�ci ich �cian, zwi�ksza wra�liwo�� na b�l (nasila dzia�anie bradykininy i histaminy), zwi�ksza chemotaksj� granulocyt�w i monocyt�w, pobudza uwalnianie enzymu kolagenazy, aktywuje osteoklasty, u�atwiaj�c niszczenie tkanki kostnej. Istotn� rol� w procesie zapalnym odgrywa ponadto tromboksan A2, nasilaj�cy agregacj� p�ytek. Leukotrien B4 (LTB4) uwa�any jest za najsilniejszy z chemoatraktant�w. Prostaglandyny mog� mie� w ustroju znaczenie "ochronne" - dotyczy to g��wnie b�ony �luzowej przewodu pokarmowego i dr�g moczowych. Stosowanie lek�w hamuj�cych syntez� prostaglandyn powoduje uszkodzenie tej naturalnej bariery, prowadz�c do uszkodzenia b�on �luzowych. 2.2.4. CZYNNIK AKTYWUJ�CY P�YTKI - PAF (PLATELET ACTIVATING FACTOR) Czynnik sk�ada si� r�wnie� z fosfolipid�w, jego �r�d�em s� granulocyty ooj�tnoch�onne, makrofagi i p�ytki. PAF powoduje agregacj� p�ytek, chemotaksj�, akumulacj� i degranulacj� granulocyt�w, zwi�ksza przepuszczalno�� naczy�. 2.2.5. SK�ADNIKI DOPE�NIACZA Najwi�ksz� rol� w procesie zapalnym odgrywaj� sk�adowe dope�niacza C3a i CSa - anafilatoksyny, maj�ce dzia�anie chemotaktyczne i zwi�kszaj�ce przepuszczalno�� naczy�. C3b jest wa�n� opsonin�, nasila fagocytoz� i zwi�ksza wytwarzanie przeciwcia�. Sk�adowe C1, C3, C4 i C9 zalicza si� do bia�ek ostrej fazy. 2.2.6. AMINY WAZOAKTYWNE Do amin wazoaktywnych zalicza si� histamin� wytwarzan� przez granulocyty zasadoch�onne i kom�rki tuczne oraz serotonin� uwalnian� z p�ytek krwi. Dzia�anie tych substancji polega g��wnie na rozszerzaniu i zwi�kszaniu przepuszczalno�ci naczy�. 2.2.7. KININY Kininy s� to aktywne biologicznie peptydy powstaj�ce na drodze aktywacji czynnika Hagemana, kt�ry powoduje przej�cie proenzymu prekalikreiny do aktywnej postaci - kalikreiny. Dzia�anie kalikreiny na kininogen znajduj�cy si� w osoczu prowadzi do powstania bradykininy. Bradykinina przyczynia si� do rozszerzenia naczy�, zwi�kszenia ich przepuszczalno�ci i uczucia b�lu. Stymuluje tak�e uwalnianie niekt�rych cytokin i prostaglandyn. 2.2.8. UK�AD KRZEPNI�CIA I FIBRYNOLIZY Spo�r�d czynnik�w krzepni�cia istotne znaczenie w procesie zapalnym ma wspomniany ju� czynnik Hagemana (czynnik XII). Jego aktywacja mo�e nast�pi� pod wp�ywem zetkni�cia z powierzchni� kryszta��w (moczan sodu, pirofosforan wapniowy), lipopolisacharydami bakteryjnymi, w��knami kolagenu, powierzchni� chrz�stki, glikozaminoglikanami, plazmin�, kompleksami immunologicznymi, kom�rkami uczestnicz�cymi w zapaleniu. Opr�cz dzia�ania na uk�ad kinin, czynnik Hagemana powoduje zwi�kszenie przepuszczalno�ci naczy� i migracji granulocyt�w oboj�tnoch�onnych. Powstaj�cy w procesie krzepni�cia w��knik uczestniczy r�wnie� w procesie zapalnym, produkty jego rozpadu maj� w�a�ciwo�ci chemotaktyczne i zwi�kszaj� przepuszczalno�� naczy�. Aktywator plazminogenu wytwarzany jest przez makrofagi, fibroblasty, synowiocyty, kom�rki �r�db�onka i granulocyty oboj�tnoch�onne. Powstaj�cy z plazminogenu pod wp�ywem wielu czynnik�w uczestnicz�cych w procesie zapalnym enzym proteolityczny - plazmina, opr�cz dzia�ania trombolitycznego ma wp�yw aktywuj�cy na czynnik Hagemana, uwalnia komponent� C3 i C3a, aktywuje kolagenaz� i inne enzymy degraduj�ce substancj� pozakom�rkow� tkanki ��cznej. 24 2.2.9. ENZYMY W zmianach zapalnych i zwyrodnieniowych, zwi�zanych z chorobami reumatycznymi, uczestniczy wiele enzym�w uwalnianych podczas fagocytozy lub w wyniku rozpadu kom�rek fagocytuj�cych, albo wytwarzanych przez kom�rki nie uczestnicz�ce w procesie fagocytozy. Spo�r�d tych enzym�w najwi�ksze znaczenie maj� plazmina i metaloproteinazy- kolagenaza, �elatynaza, stromelizyna, elastaza i katepsyna G. Substratem dla nich jest g��wnie kolagen, elastyna i proteoglikany. 2.3. REAKCJE IMMUNOLOGICZNE Reakcje immunologiczne uczestnicz� w patogenezie wi�kszo�ci chor�b tkanki ��cznej. Odpowied� immunologiczna rozpoczyna si� od prezentacji antygenu pomocniczym limfocytom T (Th) przez kom�rki prezentuj�ce antygen. Najcz�ciej rol� t� odgrywaj� makrofagi, rzadziej kom�rki dendrytyczne (np. w b�onie maziowej). Zdolno�ci prezentacji antygenu mog� naby� inne kom�rki, np. kom�rki nab�onka przewod�w �linowych w przebiegu zespo�u Sj�grena. Do prezentacji antygenu niezb�dny jest udzia� antygen�w g��wnego kompleksu zgodno�ci tkankowej (Major Histocompatibility Complex - MHC). Geny uk�adu MHC u cz�owieka umiejscowione s� w uk�adzie HLA (Human Lymphocyte Antigens). Antygen przetworzony przez kom�rki prezentuj�ce, jest rozpoznawany przez receptory Th komplementarne dla antygen�w HLA klasy II (ryc. 2.3). Nast�puje aktywacja limfocytu Th. Dodatkowa aktywacja mo�e nast�pi� poprzez receptor CD2, kt�ry reaguje z cz�steczk� LFA-3 na powierzchni kom�rki prezentuj�cej antygen oraz receptor CD4. Do ostatecznej aktywacji potrzebnajest IL-1. Nast�puje proliferacja limfocyt�w T, dochodzi do aktywacji limfocyt�w B. Bior� w niej udzia� kolejne cytokiny - IL-2, IL-3, limfotoksyna i IFN-y wydzielane przez limfocyty Th-1 oraz IL-4 i IL-3 wytwarzane przez Th-2. Dzia�anie antygenu i interleukin prowadzi do r�nicowania i proliferacji limfocyt�w B - powstaj� z nich efektorowe kom�rki odpowiedzi immunologicznej humoralnej - kom�rki plazmatyczne, wytwarzaj�ce przeciwcia�a, oraz kom�rki pami�ci. W odpowiedzi kom�rkowej zasadnicz� rol�jako kom�rki efektorowe odgrywaj� limfocyty Th, kt�re s� �r�d�em limfokin, i limfocyty T cytotoksyczne, odpowiedzialne za bezpo�rednie niszczenie kom�rek docelowych. W ustroju, kt�ry zetkn�� si� ju� z danym antygenem poprzednio, mo�e pod jego wp�ywem wyst�pi� reakcja nadwra�liwo�ci. Odr�nia si� 5 typ�w nadwra�liwo�ci: typ I - nadwra�liwo�� typu anafilaktycznego, typ II - nadwra�liwo�� typu cytotoksycznego, typ III - nadwra�liwo�� typu kompleks�w immunologicznych, typ IV - nadwra�liwo�� typu kom�rkowego (op�nionego) i typ V - nadwra�liwo�� typu stymulacyjnego. W chorobach reumatycznych bardzo cz�sto dochodzi do reakcji typu III. Antygenem wchodz�cym w sk�ad kompleks�w immunologicznych bywa obcogatunkowe bia�ko, sk�adniki drobnoustroj�w, a tak�e w�asne sk�adniki ustroju (autoimmunizacja). Przeciwcia�a nale�� przewa�nie do immunoglobulin klasy G lub M. Klasa immun�globulin ma znaczenie w reakcji wi�zania dope�niacza-immunoglobuliny klasy M, G,, GZ i G3 wi��� dope�niacz, natomiast IgA, IgE i IgG4 tej zdolno�ci nie wykazuj�. Wynik dzia�ania kompleks�w na ustr�j jest zale�ny od ilo�ci wytwarzanych przeciwcia�. W przypadku znacznego ich nadmiaru w stosunku do antygenu dochodzi do odk�adania kompleks�w w tkankach, nadmiar antygenu powoduje powstawanie rozpuszczalnych, kr���cych kompleks�w. Pierwsza z tych sytuacji prowadzi do tzw. odczynu Arthusa, druga do objaw�w spostrzeganych w chorobie posurowiczej. Odczyn Arthusa polega na powstawaniu kompleks�w w ma�ych �aczyniach �ylnych. Kompleksy wi��� si� z dope�niaczem, wytwarzane anafilatoksyny (C3a i CSa) powoduj� chemotaksj� granulocyt�w, nast�puje fagocytoza kompleks�w, uwalnianie histaminy, agregacja p�ytek, uwalnianie amin wazoaktywnych i enzym�w lizosomalnych, powstaje nacieczenie zapalne. Ten typ reakcji wyst�puje w patogenezie guzkowego zapalenia t�tnic i rumienia guzowatego. O wiele cz�ciej w chorobach tkanki ��cznej mamy do czynienia z reakcj� typu III, podczas kt�rej w ustroju znajduje si� nadmiar antygenu. Kr���ce kompleksy odk�adane s� w tkankach. W sk�ad kompleks�w wchodz� najcz�ciej w�asne antygeny ustroju (immunoglobuliny, antygeny j�der kom�rkowych, antygeny cytoplazmatyczne) i swoiste dla nich przeciwcia�a. Niekt�re z tych przeciwcia� reaguj� krzy�owo z antygenami pochodzenia zwierz�cego lub ze sk�adnikami drobnoustroj�w. Proces zapalny indukowany przez kompleksy immunologiczne rozpoczyna si� aktywacj� uk�adu dope�niacza. Pierwszym ogniwem tej reakcji jest zwi�zanie fragmentu Fc immunoglobuliny zawartej w kompleksie ze sk�adow� C1 dope�niacza. Uwalniane s� anafilatoksyny. Dochodzi do chemotaksji granulocyt�w, fagocytozy kompleks�w i uwalniania enzym�w lizosomalnych. Je�eli kompleksy roz�o�one s� wzd�u� powierzchni uniemo�liwiaj�cej ich fagocytoz� (k��buszki nerkowe, chrz�stka stawowa), dochodzi do adherencji granulocyt�w i ich degranulacji z uwolnieniem enzym�w lizosomalnych do otaczaj�cej tkanki (ryc. 2.4). Jest to tzw. udaremniona fagocytoza. W obu postaciach reakcji nadwra�liwo�ci typu III uczestniczy wiele mediator�w zapalenia, m:in. histamina, serotonina, czynnik Hagemana, kininy, niekt�re bia�ka ostrej fazy, prostaglandyny, cytokiny, bia�ka adhezyjne. Istotn� rol� w uszkodzeniu tkanek odgrywaj� wolne rodniki. Zmiany zapalne wyst�puj� najcz�ciej w miejscach, w kt�rych skomplikowany uk�ad naczy� stwarza szczeg�lnie dogodne warunki hemodynamiczne dla odk�adania kompleks�w. Do takich miejsc nale�y b�ona maziowa staw�w, k��buszki nerkowe, mi�sie� sercowy, p�cherzyki p�ucne, b�ona naczyniowa oka. 2.3.1. AUTOIMMUNIZACJA Autoimmunizacja jest to zdolno�� ustroju do reagowania z w�asnymi antygenami, rozwijaj�ca si� w wyniku utraty tolerancji immunologicznej na te antygeny. Czynniki, kt�re doprowadzaj� do "prze�amania" tolerancji, nie s� znane. Do autoimmunizacji dochodzi czasem pod wp�ywem zaka�e�, w kt�rych przebiegu powstaj� przeciwcia�a reaguj�ce krzy�owo z antygenami drobnoustroj�w i w�asnymi sk�adnikami zaka�onego ustroju. Zjawisko to zauwa�a si� np. w przebiegu gor�czki reumatycznej (p. rozdz. 15).Wp�yw na powstanie stanu autoimmunizacji maj� r�wnie� czynniki genetyczne.Dowodem udzia�u zjawisk autoimmunologicznych w patogenezie niekt�rychchor�b reumatycznych jest obecno�� przeciwcia� przeciwko w�asnym antygenom.Najbardziej "klasycznym" przyk�adem takich chor�b jest tocze� uk�adowy, w kt�rego przebiegu bior� udzia� przeciwcia�a przeciwko wielu antygenom j�der kom�rkowych (p. rozdz. 12.3). W patogenezie reumatoidalnego zapalenia staw�wzasadnicz� rol� odgrywaj� przeciwcia�a przeciwglobulinowe zwane czynnikiemreumatoidalnym (p. rozdz. 12.1). Wiele przeciwcia� w omawianych chorobachwykrywa si� z du�� cz�sto�ci� - czasem nie wiadomo jednak, czy odgrywaj� onerol� patogenn�, czy s� wynikiem zjawisk zachodz�cych w ustroju (przeciwcia�a przeciw kolagenowi i produktom jego degradacji, przeciwcia�a przeciwkeratynowei wiele innych). Zuaczna cz�sto�� wyst�powania niekt�rych przeciwcia� w poszczeg�lnych zespo�acH chorobowych nadaje im znaczenie "marker�w" diagnostycznych. 2.4. PROCES ZAPALNY Zapaleniejest reakcj� ustroju na subletalne uszkodzenie, maj�c� na celu ograniczenie uszkodzenia tkanek i doprowadzenie do jego zagojenia. 2.4.1 . MIEJSCOWA REAKCJA ZAPALNA W przebiegu miejscowego odczynu zapalnego odr�nia si� faz� indukcji i faz� gojenia (tab. 2.2). Etapy zmian nak�adaj� si� na siebie, ale poszczeg�lne zjawiska kolejno dominuj�. Zapalenie mo�e mie� charakter ostry, przetrwa�y lub przewlek�y. Indukcja rozszerzenie naczy� , ' zwi�kszenie przepuszczalno�ci naczy� powstanie wysi�ku powstanie nacieku kom�rkowego fagocytoza Gojenie tworzenie tkanki w��knistej odnowa naczy� regeneracja tkanki Dzia�anie czynnika sprawczego (zaka�enie, kompleksy immunologiczne, uraz) wywo�uje pocz�tkowo kr�tkotrwa�e roz�zerzenie naczy� t�tniczych przedw�osowatych i przej�ciowe zwi�kszenie przep�ywu krwi przez �o�ysko naczy� w�osowatych. Szybko jednak przep�yw ulega znacznemu zmniejszeniu, mog� powsta� zakrzepy �r�dnaczyniowe. Wynika to z przesi�kania osocza na zewn�trz naczynia i wzrostu lepko�ci krwi. Podczas zwolnienia przep�ywu dochodzi do zmiany uk�adu kom�rek krwi w naczyniach i ich kontaktu ze �r�db�onkiem �ciany naczyniowej. R�wnocze�nie w otoczeniu naczy� w�osowatych powstaje wysi�k w wyniku urazu, zmiany r�wnowagi ci�nienia hydrostatycznego i osmotycznego, a tak�e utworzenia si� otwor�w (gaps) w �cianach �y� pozaw�osowatych. R�wnocze�nie wzrasta znacznie drena� limfatyczny. Te wszystkie zaburzenia przebiegaj� burzliwie w zapaleniach staw�w, w obr�bie b�ony maziowej. B�ona maziowa jest bogato unaczyniona, zawarte w niej naczynia w�osowate maj� �r�db�onki z licznymi "okienkami", do jej struktury nale�� kom�rki obdarzone zdolno�ci� fagocytozy i syntezy. Powstanie nacieku kom�rkowego w ognisku zapalnym wi��e si� ze zmian� �adunku elektrycznEgo leukocyt�w, kt�ry w stanie prawid�owym jest ujemny i "odsuwa" kr���ce kom�rki do �r�db�onka. W procesie zapalnym dochodzi do przylegania leukocyt�w do kom�rek �r�db�onka, a nast�pnie ich migracja do otaczaj�cej tkanki pod wp�ywem chemoatraktant�w - g��wnie CSa i LTB4 (ryc. 2.5). Przy)eganie jest uwarunkowane obecno�ci� bia�ek adhezyjnych. Zjawisko to nasi)a obecno�� IL-8, kt�ra przechodzi z tkanek obj�tych zapaleniem do �wiat�a naczy�. Interakcja mi�dzy cz�steczkami adhezyjnymi i kom�rkami jest indukowana r�wnie� przez IL-1 i TNF. Pocz�tkowa faza nacieku kom�rkowego polega na akumulacji granulocyt�w oboj�tnoch�onnych, p�niej do ogniska zapalnego nap�ywaj� monocyty, przekszta�caj�ce si� w makrofagi. W ogniskach zapalenia toczy si� proces maj�cy na celu usuni�cie czynnika sprawczego - drobnoustroj�w, kompleks�w immunologicznych, kryszta��w i innych cz�stek. Odbywa si� to na drodze zjawiska fagocytozy. Zdolno�� fagocytozy wykazuj� granulocyty, monocyty, makrofagi tkankowe, kom�rki wy�ci�kowe b�ony maziowej (synowiocyty typu A). Kom�rki te maj� receptory dla fragmentu Fc immunoglobulin IgG, i IgG3 lub dla sk�adowej C3b dope�niacza. Tak wi�c cz�steczki fagocytowane musz� zawiera� te fragmenty albo musz� zosta� op�aszczone przez IgG,, IgG3 lub C3b (opsonizacja). Podczas fagocytozy nast�puje po��czenie ziarnisto�ci granulocyt�w z b�on� kom�rkow� i uwolnienie enzym�w lizosomalnych do wn�trza fagosomu oraz na zewn�trz kom�rki. Powstaj� wolne rodniki tlenowe i wodorotlenowe, nast�puje utlenienie kwasu arachidonowego z b�ony kom�rkowej do aktywnych nadtlenk�w. Fagocytozajest cz�stym zjawiskiem w patogenezie chor�b tkanki ��cznej. Najcz�ciej fagocytozie ulegaj� kompleksy immunologiczne (reumatoidalne zapalenie staw�w, tocze� uk�adowy), kryszta�y (dna, chondrokalcynoza), cz�steczki t�uszczu (panniculitis) i fragmenty beleczek kostnych (choroba zwyrodnieniowa staw�w). Pobudzenie b�ony kom�rkowej podczas fagocytozy prowadzi do aktywacji oksydazy NADP, kt�ra katalizuje przej�cie cz�steczki tlenu w anion ponadtlenkowy O (ryc. 2.6 a, b). W obecno�ci dyzmutazy ponadtlenkowej dochodzi dopowstania nadtlenku wodoru H20z i wolnego tlenu lub tzw. singletu tlenowego'Oz (nadtlenek, w kt�rym pod wp�ywem dodatkowej energii np. jonizuj�cej, nast�pi�o przesuni�cie elektronu na wy�sz� orbit�). Reakcja mi�dzy O ' i H202 powoduje powstanie rodnika hydroksylowego OH. Cz�steczki H20z, aniony O oraz 10z i rodniki OH odgrywaj� bardzo wa�n� rol� w zapaleniu. Rodniki znajduj�ce si� w fagosomach ��cz� si� tam z mieloperoksydaz� i powoduj� uszkodzenie b�ony kom�rkowej oraz uwolnienie enzym�w lizosomalnych, m.in. elastazy i katepsyny ("samob�jstwo kom�rki"). W obecno�ci mieloperoksydazy i jon�w Cl pod wp�ywem HzOz powstaje aktywny C12., kt�ry przekszta�ca si� w kwas podchlorynowy. Reakcja kwasu podchlorynowego z glicyn� prowadzi do powstania cyjanowodoru - jest to tlenozale�ny uk�ad zabijania wewn�trzkom�rkowego. Wolne rodniki zwi�kszaj� przepuszczalno�� naczy�, nasilaj� chemotaksj�, maj� wp�yw na funkcje limfocyt�w. Najbardziej aktywne s� rodniki hydroksylowe, kt�re maj� zdolno�� do ��czenia si� z glikoproteidami, fosfolipidami b�on kom�rkowych, kwasem hialuronowym, DNA oraz kolagenem i niszczenia ich struktury. W obronie ustroju przed dzia�aniem wolnych rodnik�w bierze udzia� dyzmutaza nadtlenkowa, glutation, kwas askorbinowy, katalaza, trensferryna i ceruloplazmina. Istotne jest odpowiednie st�enie cynku, miedzi, selenu i tr�jwarto�ciowego �elaza. Gojenie si� zmian zapalnych rozpoczyna proces usuni�cia uszkodzonych tkanek drog� fagocytozy. R�wnocze�nie nast�puje rozplem fibroblast�w, kt�re tworz� nowy zr�b tkankowy, oraz kom�rek �r�db�onka naczyniowego "odbudowuj�cych" uszkodzone naczynia. W tkankach nie unaczynionych, takich jak chrz�stka stawowa, odpowiedni inhibitor zapobiega neowaskularyzacji. Mo�e doj�� do regeneracji kom�rek uszkodzonej tkanki, jej metaplazji lub powstania blizny. Szybkiej regeneracji ulega zwykle uszkodzona warstwa wy�ci�kowa b�ony maziowej. Gojenie zmian zapalnych w uk�adzie ruchu cz�sto prowadzi do kalectwa - dochodzi do ograniczenia ruchomo�ci staw�w, przykurcz�w �ci�gien i blok�w kostnych. 2.4.2. OGbLNA REAKCJA USTROJU NA ZAPALENIE Wi�kszo�� zjawisk og�lnoustrojowych towarzysz�cych zapaleniu zale�na jest od dzia�ania wytwarzanych cytokin. Do objaw�w tych nale�y wzrost ciep�oty og�lnej, zwi�kszenie liczby leukocyt�w we krwi obwodowej z "przesuni�ciem w lewo" oraz wzrost st�enia bia�ek ostrej fazy (p. rozdz. 5). Zar�wno miejscowy, jak i og�lny proces zapalny wykazuj� r�nice przebiegu w poszczeg�lnych zespo�ach chorobowych. Te charakterystyczne cechy b�d� om�wione w odpowiednich rozdzia�ach. * * * czʜ� II Rozdzia� 3 PODZIA� CHOR�B REUMATYCZNYCH lrena Zimmermann-G�rska Nieznajomo�� przyczyn wi�kszo�ci chor�b, kt�rymi zajmuje si� reumatologia, uniemo�liwia ich w�a�ciw� klasyfikacj�. Zachodzi jednak konieczno�� pos�ugiwania si� - w skali mi�dzynarodowej - jednolitym podzia�em i mianownictwem tych chor�b. W tym celu komisja Ameryka�skiego Towarzystwa Reumatologicznego (ARA) opracowuje co kilka lat podzia�y oparte na wynikach bie��cych bada� z zakresu tzw. marker�w chor�b lub ich mechanizm�w patogenetycznych. Ostatni proponowany podzia� opracowano w 1983 r. Obejmuje on ponad 300 jednostek chorobowych, podzielonych na 10 grup. W kolejnych rozdzia�ach podr�cznika om�wiono tylko wybrane, najcz�ciej wyst�puj�ce choroby. Skr�con� list� chor�b reumatycznych, u�o�on� wed�ug wspomnianej klasyfikacji, podano w tab. 3.1. T a b e 1 a 3.1. Klasyfikacja chor�b reumatycznych wg ARA z 1983 r. (wersja skr�cona) I. Uog�lnione dhoroby tkanki ��cznej A. Reumatoidalne zapalenie staw�w l. Posta� serologicznie dodatnia 2. Posta� serologicznie ujemna B. Mlodzie�cze zapalenie staw�w 1. Pocz�tek uk�adowy 2. Pocz�tek wielostawowy 3. Pocz�tek kilkustawowy C. Tocze� ukladowy (tocze� rumieniowaty uk�adowy) D. Twardzina ukladowa E. Uog�lnione zapalenie powi�zi F. Zapalenie wielomi�niowe G. Zapalenie naczy� z martwic� 1. Zapalenie wielot�tnicze (zapalenie guzkowe t�tnic) H. Zesp�l Sj�grena I. Zespoty nakladania 1. Mieszana choroba tkanki ��cznej J. Inne 1. Polimialgia reumatyczna 2. Nawracaj�ce, ostre zapalenie tkanki t�uszczowej (choroba Webera-Christiana) 3. Nawracaj�ce zapalenie chrz�stek 4. Rumie� guzowaty II. Zapalenia staw�w z zaj�ciem staw�w kr�gos�upa A. Zesztywniaj�ce zapalenie staw�w kr�goslupa B. Zesp�l Reitera C. �uszczycowe zapalenie staw�w 1. Z zaj�ciem g��wnie staw�w mi�dzypaliczkowych dalszych 2. Kilkustawowe 3. Wielostawowe 4. "Mutilans" 5. Z zaj�ciem g��wnie staw�w kr�gos�upa D. Zapalenie staw�w w przebiegu zapale� jelit 1. Posta� dotycz�ca g��wnie staw�w obwodowych 2. Posta� dotycz�ca g��wnie staw�w kr�gos�upa III. Choroba zwyrodnieniowa staw�w A. Pierwotna 1. Dotycz�ca staw�w obwodowych 2. Dotycz�ca staw�w kr�gos�upa B. Wt�rna 1. Wady wrodzone lub rozwojowe w uk�adzie ruchu 2. Zaburzenia metaboliczne 3. Urazy 4. Inne obci��enia staw�w IV. Zespo�y chorobowe zwi�zane z czynnikami zaka�nymi A. Bezpo�rednie zaka�enie staw�w B. Reaktywne zapalenia staw�w 1. Bakteryjne: a) gor�czka reumatyczna b) podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia c) zespo�y po zespoleniach jelit d) po zaka�eniach Shigella, Yersinia, Campylobacter 2. Wirusowe 3. Po immunizacji 4. Inne czynniki zaka�ne V. Choroby wywo�ane zaburzeniami metabolicznymi i hormonalnymi A. Choroby wywolane przez krysztaly 1. Dna moczanowa: a) wrodzona hiperurykemia b) nabyta hiperurykemia 2. Pseudodna i chondrokalcynoza (pirofosforan wapnia) 3. Zapalenie wywo�ane przez inne fosforany (hydroksyapatyt) 3 Choroby reumatyczne 3.3 B. Inne zaburzenia biochemiczne, sk'robiawica, hemofilia, homocystynuria, alkaptonuria, zaburzenia w przebiegu cukrzycy, chor�b tarczycy i przytarczyc; niedoboiy odporno�ciowe, choroby zwi�zane z czynnikami dziedzicznymi (myositis ossificans) VI. Nowotwory A. Pierwotne 1. �agodcie 2. Z�o�liwe B. Wt�rne 1. Bia�aczki 2. Szpiczak mnogi 3. Przerzuty r�nych nowotwor�w z�o�liwych VII. Zaburzenia "naczyniowo-nerwowe" A. Stawy Charcota B. Zespoly uciskowe (np. zesp� kana�u nadgarstka) C. Objaw Raynauda VIII. Choroby ko�ci i chrz�stek A. Osteoporoza IX. Zmiany okotostawowe A. Zmiany przystawowe 1. Zapalenie kaletek 2. Zapalenie �ci�gien 3. Entezopatie 4. Torbiele (np. torbiel Bakera) B. Dyskopatie X. Zmiany w stawach w przebiegu r�nych zespo��w chorobowych (m.in. tocze� indukowany lekami, sarkoidoza) czʜ� III DIAGNOSTYKA CHOR�B REUMATYCZNYCH Rozdzia� 4 BADANIE PODMIOTOWE I PRZEDMIOTOWE lrena Zimmermann-G�rska Najcz�ciej spostrzegane objawy kliniczne w przebiegu chor�b reumatycznych zwi�zane s� z uk�adem ruchu. Nale�y jednak pami�ta�, �e objawy ze strony tego uk�adu mog� by� tylko jednym z element�w choroby obejmuj�cej wiele innych uk�ad�w i narz�d�w (choroby uk�adowe tkanki ��cznej, choroby uk�adu krwiotw�rczego, choroby zaka�ne). Niekt�re choroby tkanki ��cznej mog� przebiega� bez zaj�cia uk�adu kostno-stawowego. Podstawow� zasad� badania chorych jest zawsze og�lne badanie lekarskie. Nawet je�eli dolegliwo�ci dotycz� np. jednego stawu, nale�y zebra� pe�ny, dok�adny wywiad i przeprowadzi� og�lne badanie internistyczne. Niekt�re objawy podmiotowe i przedmiotowe maj� szczeg�lne znaczenie dla rozpoznania w chorobach reumatycznych. 4.1. WYWIAD 1. Objawy poprzedzaj�ce pocz�tek choroby (wzrost temperatury cia�a, zmniejszenie masy cia�a, os�abienie og�lne, zaka�enia dr�g oddechowych i dr�g moczowych, napady dychawicy oskrzelowej), 2. Czynniki, kt�re mog�y przyczyni� si� do wyst�pienia objaw�w choroby lubjej nasilenia (uraz, zimno, dzia�anie promieni s�onecznych, wypicie alkoholu). 3. Pocz�tek choroby (nag�y lub powolny). 4. Przebieg choroby (post�puj�cy z okresami zaostrzenia i remisji, w postaci napad�w lub rzut�w). 5. Umiejscowienie i stopie� nasilenia b�lu, wielko�� i umiejscowienie obrz�ku, ograniczenie ruchomo�ci staw�w, sztywno�� poranna). 6. Objawy ze strony poszczeg�lnych narz�d�w (zapalenie, owrzodzenia i objawy sucho�ci b�ony �luzowej jamy ustnej, g�rnych dr�g oddechowych i narz�d�w p�ciowych, wysypka i rumie� w obr�bie sk�ry, nasilone wypadanie w�os�w, nawracaj�ce zapalenie spoj�wek lub t�cz�wek, objaw Raynauda, nawracaj�ce zapalenie op�ucnej, zaburzenia po�ykania, biegunka, wyciek z cewki moczowej, napady kolki nerkowej). 7. Choroby przebyte. 8. Wywiad rodzinny. 9. Dotychczasowe leczenie (przyjmowane leki, ich tolerancja, uczulenia, stosowane wstrzykni�cia dostawowe, zabiegi operacyjne). 10. Rodzaj wykonywanej pracy, warunki bytowe. 4.2. BADANIE PRZEDMIOTOWE OG�LNE Objawy towarzysz�ce najcz�ciej chorobom tkanki ��cznej 1. Zmiany budowy cia�a (wrodzone lub nabyte zniekszta�cenia uk�adu kostno-stawowego). 2. Nieprawid�owe u�o�enie cia�a (wady postawy, wadliwy ch�d, u�o�enie przymusowe, konieczno�� korzystania z w�zka inwalidzkiego, konieczno�� sta�ego przebywania w pozycji le��cej). 3. Zmiany sk�rne (�uszczyaca, rumie� guzowaty, inne zmiany rumieniowe,wysypki, wybroczyny, owrzodzenia, nasilone wypadanie w�os�w, rozst�py sk�rne). 4. Zaburzenia ucieplenia i wilgotno�ci sk�ry, wzmo�one napi�cie sk�ry i tkanki podsk�rnej, obrz�ki, obecno�� guzk�w podsk�rnych. 5. Powi�kszenie w�z��w ch�onnych. 4.3. BADANIE PRZEDMIOTOWE SZCZEGӣOWE (Z WYJ�TKIEM UK�ADU RUCHU) 1. W badaniu g�owy: a) narz�d wzroku - objawy zapa�enia spoj�wek, zapalenie t�cz�wek, zmiany naczyniowe na dnie oka, b) b�ona �luzowa jamy ustnej - objawy sucho�ci, owrzodzenia. 2. W badaniu klatki piersiowej - zmiany zapalne w obr�bie p�uc i op�ucnej, objawy zapalenia wsierdzia, mi�nia sercowego i osierdzia, wady zastawkowe. 3. W badaniu jamy brzusznej - powi�kszenie w�troby i �ledziony. 4. Cz�stym objawem jest nadci�nienie t�tnicze. 5. Objawy neurologiczne towarzysz� wielu zespo�om chorobowym, mog� dotyczy� o�rodkowego uk�adu nerwowego lub nerw�w obwodowych. 6. B�ona �luzowa narz�d�w p�ciowych jest cz�stym miejscem owrzodze�. 4.4. BADANIE PRZEDMIOTOWE UK�ADU RUCHU Badanie staw�w Stawy kr�gos�upa. Badanie rozpoczyna si� od ogl�dania. Ocenia si� ukszta�towanie krzywizn fizjologicznych kr�gos�upa (lordoza szyjna, kifoza w odcinku piersiowym kr�gos�upa i lordoza w odcinku l�d�wiowym) i ewentualne jego zniekszta�cenia 36 (skrzywienie boczne, asymetria). Palpacyjnie i opukowo bada si� bolesno�� kr�g�w. Ruchomo�� kr�gos�upa okre�la si� w poszczeg�lnych jego odcinkach. Do oceny ruchomo�ci odcinka szyjnego kr�gos�upa oraz zakresu ruch�w w stawach obwodowych s�u�y specjalny k�tomierz z ruchom� wskaz�wk� (goniometr) (ryc. 4.1 ). W odcinku szyjnym mo�liwy jest ruch zgi�cia (zbli�enie brody do mostka - ok. 60�), wyprost (odchylenie g�owy do ty�u - 50-60�), skr�canie w stron� lew� i praw� (zbli�enie brody do barku - 60-80�) oraz zgi�cie w stron� lew� i praw� (zbli�enie ucha do barku - ok. 45�)